LA TRISTEZA Y DEPRESIÓN : Neurociencias



LA TRISTEZA Y DEPRESIÓN
"Eh logrado sentir en las noches mas oscuras, solas y melodiosas, las caricias de la tristeza y el susurro del lamento suplicándome sufrir cuando ya lo estaba haciendo,
eh logrado sentir el triste placer de la soledad machacando mi interior,
eh logrado sentir las calles de odio y
eh logrado sentir el despojo de mi tristeza por la pasajera felicidad
-La extraño y soy feliz-."
Gabriel Cabrera Ysla

"¿Las noches solas, sin importar el frió o calor son el combustible para que las emociones tristes se intensifiquen y la música la alimenta mucho más?-Me respondió- Así es-"
Gabriel Cabrera Ysla


INTRODUCCIÓN 

La tristeza constituye una de las emociones básicas del ser humano, ya que denota aflicción, pena y dolor; sin embargo, a diferencia de otros sentimientos como el amor u odio, ésta tiene un gran impacto en el metabolismo de nuestro cerebro.

Aunque, como lo indica el titular y jefe del Departamento de Neurobiología de la división de investigaciones en Neurología del Instituto Nacional de Psiquiatría “Ramón de la Fuente”, Eduardo Calixto, el cerebro se encuentra más que preparado para enfrentar esta emoción, la cual nos permite sentir empatía por alguien o algo y sirve como mecanismo de defensa ante agresiones, esto a través de las lágrimas.

1. Áreas cerebrales implicadas en la tristeza 

En 2007, los doctores Peter J. Freed y J. John Mann publicaron un artículo en The American Journal of Psychiatry en el que analizaron la documentación existente sobre tristeza y cerebro. Del total de estudios contemplados, 22 habían practicado escaneos cerebrales en voluntarios en quienes provocaron tristeza a través de películas o imágenes melodramáticas, o pidiéndoles que recordaran un acontecimiento triste. El resultado general fue que la tristeza parecía causar alteraciones en la actividad de más de 70 regiones cerebrales distintas, entre ellas las amígdalas, el hipocampo, la parte frontal del cerebro (corteza prefrontal) y la corteza cingulada anterior. Otra estructura, denominada ínsula (que significa “isla”) aparece en la lista. Es una pequeña región de la corteza situada por debajo de los lóbulos temporales y registra las percepciones corporales y el gusto. Los autores creen que esta compleja secuencia tiene lógica, pues las regiones cerebrales enumeradas procesan conflicto, dolor, aislamiento social, memoria, recompensa, atención, sensaciones corporales, toma de decisiones y manifestaciones emocionales, todo lo que contribuye al sentimiento de tristeza. Los “disparadores” de la tristeza también puede variar, por ejemplo, el recuerdo de una pérdida personal, un amigo angustiado por un conflicto laboral o una película desoladora. 



1.1. Las moléculas de la tristeza

“En el ámbito molecular sí tenemos un conocimiento muy sólido acumulado durante más de 4 décadas de investigación. Sobre todo en neurotransmisores como la serotonina y la norepinefrina. Estos son los más relevantes, y la base de muchos tratamientos farmacológicos contra la depresión. Pero ahora estamos viendo que hay muchísimos más factores químicos involucrados: otros neurotransmisores, enzimas, neuromoduladores… de lo más novedoso en los últimos dos o tres años es el sistema del glutamato.

1.2. ¿Como afecta la tristeza?
  • Afecta tu mente. En un estado de tristeza el cerebro empieza a consumir más glucosa y oxígeno. Lo que produce un estado de agotamientos. Por esta razón no se puede llorar en periodos prolongados, se debe hacer en episodios.
  • Gusto por lo dulce. A nivel de la lengua se disminuye el número de receptores que perciben el sabor dulce, por lo tanto no se capta en su totalidad el sabor, por lo que las personas que sientes tristeza suelen comer de más.
  • Desarrollas trastornos. La disminución de serotonina, (que da pie a emociones como la tristeza) genera a mediano y largo plazo: depresión, obsesiones compulsivas y/o arranques violentos.

La tristeza nos permite aprender de lo vivido, es el sentimiento que más enseñanza deja aunque el impacto en nuestro cerebro es impresionante. ¿Se puede evitar? De acuerdo con el experto Calixto no, pero este órgano es capaz de autorregularse y así evitar daños a largo plazo.



2.La depresión 


La depresión se caracteriza por una combinación de tristeza, desinterés por las actividades y merma de la energía. Otros síntomas son: pérdida de la confianza y la autoestima, sentimiento injustificado de culpabilidad, ideas de muerte y suicidio, menor capacidad de concentración, y la aparición de trastornos del sueño y la alimentación. También pueden concurrir diversos síntomas somáticos. Aunque los sentimientos depresivos son frecuentes, sobre todo después de sufrir reveses en la vida, sólo se formula el diagnóstico de trastorno depresivo cuando los síntomas superan un umbral y duran al menos dos semanas. La depresión puede ser desde leve hasta muy grave. Por lo general es episódica, recidivante o crónica. 
Según la Carga Mundial de Morbilidad 2000 se estima que la prevalencia puntual de los episodios de depresión unipolar es de 1.9% en la población masculina y de 3.2% en la femenina, y que 5.8% de los hombres y 9.5% de las mujeres experimentarán un episodio depresivo en un periodo de 12 meses. Estas cifras de prevalencia varían entre poblaciones y pueden ser más elevadas en algunas de ellas. También pone de manifiesto que el trastorno depresivo unipolar representa una carga enorme para la sociedad y está considerado la quinta causa de carga entre todas las enfermedades: es responsable de 4.4% del total de años de vida ajustados en función de la discapacidad y es la causa principal de años de vida perdidos por discapacidad (APD): 11.9% del total de años de vida perdidos por discapacidad. Estas estimaciones demuestran claramente el altísimo nivel de carga atribuible hoy día a la depresión, pero las perspectivas de futuro son todavía más sombrías. Para el año 2020, si las actuales tendencias de la transición demográfica y epidemiológica se mantienen, la carga de depresión aumentará a 5.7% de la carga total de morbilidad, convirtiéndose en la segunda causa de años de vida perdidos.1 Debido al gran impacto en la salud de la depresión se han tratado de investigar los factores biológicos y ambientales que contribuyen a su origen, pero los estudios no han encontrado una causa que explique la génesis del trastorno. Las primeras investigaciones se centraron en las monoaminas (serotonina, norepinefrina y dopamina) en gran parte por el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos. Los avances en la tecnología de imagen y molecular han contribuido a esclarecer los múltiples mecanismos relacionados con la depresión. En la actualidad se cuenta con evidencia que implica diversos aspectos fisiológicos: los cambios en las estructuras cerebrales y su funcionamiento, la participación de las monoaminas, su metabolismo, el papel de sus trasportadores y sus polimorfismos, y de otros neurotransmisores, como el glutamato y el ácido amino-γ-butírico (GABA), el papel de la neurogénesis, la interacción de la vulnerabilidad genética y el ambiente y el papel de la inflamación. Aunque algunos de estos mecanismos se encuentran interrelacionados, por el momento no existe una explicación que logre unificarlos, por lo que más bien pareciera que la depresión mayor es un trastorno heterogéneo.

2.1. La depresión y sus causas ¿Es básicamente la depresión un trastorno biológico o una respuesta al estrés psicosocial con incapacidad del individuo para afrontarla? La opinión generalizada es que ambos conceptos son aceptables, de ser así se deben considerar dos formas básicas de depresión, exógena y endógena. La depresión exógena (o reactiva) obedece a una causa externa generalmente bien definida (pérdida de un familiar o un ser amado, pérdida monetaria o de posición social, enfermedad invalidante, etc.). La depresión endógena, en cambio, no tiene causa externa manifiesta, lo cual lleva a considerarla una alteración biológica, como ocurre en las psicosis bipolar (maniaco-depresiva) o unipolar (depresiva), nuevamente debe uno preguntarse ¿esta división tan precisa existe realmente? En la vida diaria los estímulos que pueden generar depresión son multifactoriales, todos ellos tienen como denominador común el constituir estresores con valor afectivo sólo para el individuo afectado. Ese valor afectivo varía de individuo a individuo y, como ya se mencionó antes, la experiencia de cada individuo es la variable que introduce la diferencia en la respuesta. En otras palabras, el estrés es un factor importante para que el estado depresivo reactivo se genere y éste no puede separarse de los cambios biológicos (fisiológicos y hormonales) que normalmente son concomitantes con el estrés, asociado todo ello al eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Por lo tanto, se puede inferir que la llamada depresión exógena depende de ambos factores, la calidad y cantidad del estímulo ambiental estresor y los substratos biológicos (genéticos, bioquímicos y moleculares) que determinan las alteraciones en la homeostasis y, por ende, en la función cerebral.

Las características claves por medio de las cuales se podrían definir los desórdenes depresivos son: • Talante bajo • Energía reducida • Pérdida del interés o del disfrute 
Otros síntomas comunes incluyen baja concentración, reducida autoestima, pensamientos de culpabilidad, pesimismo, ideas de autodaño o suicidio, disturbios del sueño y alteraciones del apetito. El papel de los factores físicos o biológicos en la patogénesis de la depresión se ha sospechado desde la antigüedad. Sin embargo, sólo en la mitad tardía del siglo XX la tecnología y la metodología experimental han estado disponibles para estudiar estos procesos en los desórdenes del talante. 
La depresión tiene muchas causas, las cuales incluyen: • Factores genéticos • Factores químicos: alteraciones de neurotransmisores • Factores psicosociales como: experiencias adversas en la infancia: dificultades cotidianas y crónicas, eventos indeseables en la vida, red social limitada, baja autoestima. En la mayoría de los pacientes los episodios depresivos surgen de la combinación de factores familiares, biológicos, psicológicos y sociales, los cuales operan a través del tiempo y progresivamente incrementan su capacidad patogénica.  

2.1. RELACIONES MORFOFUNCIONALES DE LA SINTOMATOLOGÍA AFECTIVA 

Los síntomas de la enfermedad depresiva son la última expresión de las alteraciones que se producen en los distintos niveles fisiopatológicos causantes de la depresión. Expresan la alteración de varias funciones psicológicas como, la afectividad (tristeza), la cognición (desesperanza), la psicomotricidad (inhibición) y la conducta (hipoactividad). Durante años, neurólogos, psiquiatras y neuropsicólogos se han dedicado a buscar cuáles eran los sustratos neuroanatómicos de las funciones psicoló- gicas y dónde se localizaban las áreas y los centros que intervenían en la elaboración de las funciones psicológicas del hombre. Tanto las descripciones de casos de pacientes con lesiones cerebrales en áreas específicas presentes en la literatura médica desde inicios del siglo XX, como las nuevas técnicas de neuroimagen (Tomografía de emisión de positrones-PET-), que permiten visualizar la activación de determinadas áreas cerebrales cuando al sujeto se le somete a tareas o estímulos estipulados, han aportado gran información sobre este tema. En la figura 1 se enumeran algunas de las áreas involucradas en la afectividad humana. Entre ellas, las relacionadas con los trastornos depresivos son el córtex prefrontal, el núcleo estriado, la amígdala y el hipotálamo.


Figura 1: Neuroanatomía de la afectividad
Se cree que el neocórtex y el hipocampo están involucrados en los aspectos cognitivos de la depresión, es decir, en las ideas o sentimientos de culpa, de falta de autoestima, de desesperanza y autolíticas, y en las alteraciones de memoria. Lo cual se relaciona con el aumento significativo del riesgo de depresiones en pacientes con antecedentes de lesiones tumorales o vasculares a nivel del lóbulo frontal. Algunos autores defienden la existencia de una especificidad regional, argumentando la existencia de un mayor riesgo de depresión en aquellos pacientes con infartos corticales pequeños y/o localizados en la región frontal izquierda . En los últimos años, como se puntualizará más adelante, se han realizado grandes esfuerzos para demostrar la posible relación etiológica entre la depresión de inicio tardío y la patología vascular cerebral, denominándose a este posible subtipo de depresión “depresión vascular” . Se define como aquella depresión que es debida a múltiples infartos cerebrales, con frecuencia “silentes” , es decir sin síntomas neurológicos. Parece ser que este nuevo concepto tiene implicaciones etiológicas , clínicas (criterios diagnósticos de Steffens y col10), terapéuticas (tratamiento de los factores de riesgo vascular) y pronósticas (curso crónico y recurrente) que difieren del resto de depresiones. 
Dentro del córtex prefrontal se encuentra en el cíngulo anterior el área subgenual. Los pacientes con lesiones en este área cerebral presentan alteraciones en la respuesta autonómica a estímulos emocionales, además de incapacidad para expresar emoción ante situaciones normalmente emotivas e imposibilidad para utilizar información sobre la probabilidad de castigo o recompensa como guía en el comportamiento social. Hallazgos similares se obtuvieron del estudio de ratas con lesiones bilaterales o derechas en áreas prelímbicas. Se objetivaba una atenuación de la respuesta autonómica, de la respuesta corticoesteroidea y de la respuesta gástrica a estresantes. En cambio, las lesiones en el lado izquierdo producían lo contrario. Ante estos hallazgos se postuló la hipótesis de que la región subgenual derecha facilitaba la expresión de la respuesta visceral al estrés, y en cambio la región izquierda modulaba esta respuesta. Apoyan esta hipótesis las numerosas conexiones recíprocas del área subgenual con otras estructuras, como el córtex orbital, el área tegmental ventral, la sustancia negra, los núcleos del rafe, el locus coeruleus, la sustancia gris periacueductal y el núcleo del tracto solitario. También en ratas se ha estudiado la posible intervención de este área en el comportamiento condicionado por las percepciones emotivas. En el cíngulo anterior se encuentra también el área pregenual, que si se estimula con electricidad produce miedo, pánico y presentimientos. Estudios realizados del córtex orbital prefrontal sugieren su relación con la modulación del comportamiento, más específicamente en la respuesta cognitiva de defensa al miedo y el comportamiento dirigido a la recompensa. Se ha observado un aumento del flujo cerebral en la zona posterior del córtex orbital cuando se induce a individuos sanos tristeza, pensamiento obsesivo y ansiedad. Pacientes con lesiones en el córtex orbital presentan un deterioro en la planificación de las tareas que requieren información relacionada con la recompensa y el castigo, y muestran dificultades en configurar estrategias ante circunstancias cambiantes, perseverando en actitudes inadecuadas. Se cree que en la depresión este área pueda estar relacionada con la respuesta emocional excesiva a estresantes y la ideación obsesiva. Con respecto a las áreas dorsomedial y dorsoanterolateral del córtex prefrontal se postula que cuando se activan, modulan la expresión emocional, disminuyendo la ansiedad y la frecuencia cardíaca. Ratas con lesiones en el área homóloga presentan una respuesta cardíaca exagerada a un estímulo condicionado negativo. 
También en los Trastornos Afectivos se hallan lesiones en áreas que no están directamente relacionadas con el procesamiento emocional, ya que debemos tener en cuenta que en la depresión existen síntomas de tipo cognitivo, psicomotor y neurovegetativo. Se ha visto que las áreas dorsolateral del córtex prefrontal y el área dorsal del cíngulo anterior están relacionadas con el lenguaje, la atención, la memoria, la función visoespacial y la memoria. El núcleo estriado, en especial el estriado ventral o núcleo accumbens, que durante años se había involucrado en los mecanismos de recompensa del consumo


2.2. Áreas del cerebros sobreactivadas en depresión



“A nivel celular hay interés creciente en una zona del cortex prefrontal llamada Brodmann Area 25. Está formada por unos pocos miles de neuronas y se ve claramente sobreactivada en gente deprimida. Lo descubrimos con técnicas de neuroimagen. En los paciente de depresión vimos esa área mucho más activa que en controles, y cuando esos mismos pacientes mejoraban, la actividad de la BA25 también disminuía. Pero lo más interesante es que recientemente varios grupos han utilizado diferentes tipos de estimulación neuronal para modular la actividad en esa zona, y los síntomas de depresión mejoran considerablemente. No sabemos mucho de su funcionamiento todavía; sólo que está relacionada con el transporte de serotonina.”


2.3.Alteraciones de neurotransmisores

-Serotonina 
La serotonina ejerce importante acción en el talante, conducta, movimiento, apreciación del dolor, actividad sexual, apetito, secreciones endocrinas, funciones cardiacas y el ciclo de sueño-vigilia. La mayoría de la serotonina cerebral se genera en los núcleos del rafé, principalmente en el noveno núcleo del rafé, que se localiza encordado entre la línea media del puente y el bulbo raquídeo, estructuras que forman parte del tallo cerebral.
La serotonina es producida a partir del aminoácido triptófano, el cual es transportado a través de la barrera hemato-encefá- lica hasta las neuronas por el gran transportador neutral de aminoácidos (LNAA). El LNAA también mueve otros aminoácidos: tirosina, valina, leucina e isoleucina a través de la barrera hematoencefálica. El triptófano debe competir con estos otros aminoácidos para el transporte en el cerebro. Por lo tanto, la cantidad de triptófano transportado depende tanto de su concentración como de la concentración de los otros aminoácidos en el cuerpo. Ya dentro de la neurona, se lleva a cabo el proceso de síntesis de serotonina que se describe en la figura 2.

Figura 2: Neuroquímica básica de la seretonina

-Noradrenalina 
El Locus coeruleus (LC) es el núcleo del encéfalo, en el tallo cerebral, que genera la noradrenalina (NA); las neuronas del LC envían sus axones principalmente a las estructuras límbicas, que incluyen la amígdala, la formación hipocámpica y la corteza prefrontal. El Locus coeruleus, estructura que forma parte de la formación reticular, posee actividad tónica como marcapaso. La actividad de las neuronas del LC aumenta significativamente en la vigilia y en episodios de estrés, en los cuales su actividad neuronal alcanza niveles de intensidad máxima, y de ese modo contribuye a alertar el organismo lo necesario para sobrevivir. Es lógico aceptar que el estrés crónico genera depresión reactiva, como se observa en los modelos animales de depresión, y que las reservas de NA en el LC obviamente tienden a depletarse, lo que conduce a mantener el estado de depresión reactiva; en el caso de individuos con depresión secundaria al estrés crónico ocurre un fenómeno fisiológico similar. La carencia de este neurotransmisor o su desequilibrio con la serotonina puede ser la causa de psicosis depresiva unipolar o bipolar; los medicamentos antidepresivos específicos están dirigidos a mejorar actividad de la noradrenalina en la sinapsis. El aminoácido tirosina es el precursor indispensable para la síntesis de la NA. La tirosina es primero convertida a dopa (dihidroxifenilalanina) por la tirosina-hidroxilasa. La dopa es convertida a noradrenalina por la enzima dopamina-beta-hidroxilasa. Dopamina 

-La dopamina 
La dopamina es una catecolamina que se genera por las neuronas pigmentadas en la pars compacta del Locus níger; y en neuronas de la parte ventral del tegmento mesencefálico; de aquí se origina la vía que existe entre la substantia nigra y el cuerpo estriado (vía nigroestriada), la vía que va del área tegmental ventral del mesencéfalo hacia el nucleus accumbens del sistema límbico y a la corteza prefrontal (vía mesolímbico-cortical). Una tercera vía dopaminérgica se origina de neuronas del túber de la hipófisis a la adenohipófisis (vía tuberohipofisaria), aunque esta última solamente participa en la síntesis de prolactina. La dopamina es principalmente un neurotransmisor inhibitorio. Este neurotransmisor, en las vías mesocortical y mesolímbica, participa en el mantenimiento del estado de alerta. Se deriva del aminoácido tirosina y la síntesis es por la misma vía que para la noradrenalina. La serotonina y la noradrenalina tienen fuerte influencia en patrones de conducta y función mental, mientras que la dopamina está involucrada en la función motriz. Estas tres sustancias son sin duda fundamentales para un funcionamiento normal del cerebro; por esta razón dichos neurotransmisores han sido el centro de estudios neurocientíficos durante muchos años. La figura 3 ilustra la interacción de los tres neurotransmisores en la fisiopatología de la depresión. 

Figura 3: Los neurotransmisores y su posible influencia en la psicopatología de la depresión. Ref 1.
Es tan importante la interacción de estos tres neurotransmisores que desde hace 50 años existe lo que se ha llamado la “hipótesis de las monoaminas en la depresión”, que se ha utilizado para explicar los efectos benéficos de los antidepresivos tricíclicos y de los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO). En su forma original la hipótesis propuso que la depresión era causada por un déficit funcional de las monoaminas, noradrenalina y serotonina en sitios claves del cerebro, mientras que la manía era causada por el exceso funcional de éstas; y que los agentes antidepresivos ejercían su efecto facilitando la neurotransmisión monoaminérgica por medio del incremento de los niveles de las monoaminas en las terminales sinápticas. Se ha demostrado que el tabaquismo crónico inhibe la monoamino-oxidasa B, la enzima que participa en la degradación de la dopamina y de la monoamino-oxidasa A. Esta acción explica en parte la acción antidepresiva de la nicotina. Estudios clínicos y de laboratorio indican la participación de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) en varias funciones cerebrales complejas como la memoria, atención y procesos cognoscitivos, pero también en la patogénesis de varias aflicciones neuropsiquiátricas como las enfermedades de Parkinson y Alzheimer. Éstas se caracterizan por la disminución de la densidad de nAChRs, o como en la epilepsia autosómica dominante nocturna del lóbulo frontal y posiblemente en la esquizofrenia, las cuales parecen ser producidas por alteraciones genéticas que afectan las funciones de los nAChRs. Estudios realizados indican que el tabaquismo podría representar una forma de automedicación en enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia, el desorden de déficit de atención e hiperactividad así como en la depresión.

La nicotina ha sido usada con éxito ya sea como un tratamiento único o complementario en las enfermedades antes mencionadas. El uso terapéutico de la nicotina está severamente limitado por sus efectos colaterales carcinogénicos y cardiovasculares. Esta inconveniencia está próxima a superarse con la síntesis de agonistas selectivos de los nAChRs. En un trabajo reciente se evaluó la instalación de la depresión durante el tratamiento para la dependencia nicotínica. Monitorizaron la emergencia de depresión mayor entre 224 fumadores. El 4% (n = 10) experimentaron la instalación de la depresión durante el curso del estudio, 4 hombres y 6 mujeres. Sólo 2 de los 10 casos pudieron sobrellevar la abstinencia hasta el final del tratamiento. Aquellos que reportaron alto incremento en los síntomas de depresión entre el comienzo del estudio y el final del tratamiento tuvieron más dificultad para permanecer en abstinencia hasta la semana 26. Como se esperaba, aquellos que experimentaron un episodio de depresión durante el tratamiento volvieron a fumar rápidamente. Aunque los mecanismos de control del tabaquismo están más allá de nuestro alcance en este momento, la evidencia claramente indica que aquellos que traten la dependencia a la nicotina deben estar preparados para monitorizar y responder a la emergencia de episodios de depresión asociados con el tratamiento. Otros estudios clínicos sugieren que la depresión facilita el abuso del alcohol. Sería posible que la nicotina redujera el uso de alcohol en la depresión. Para investigar esta relación potencial, se evaluó la ingesta de alcohol en un modelo animal de depresión por medio de la administración de clomipramina (CLI). En ese estudio se encontró que las ratas tratadas con CLI mostraron índices significativamente más altos en la actividad locomotora, menor agresividad y mayor ingesta de alcohol que las ratas control. La administración cró- nica de una baja dosis de nicotina (0.25 mg/kg/día) o una operación de control no modificó estas conductas. Sin embargo, la administración crónica de una dosis más alta (1.5 mg/kg/día) aumentó significativamente la conducta agresiva y redujo la ingesta de alcohol en las ratas con CLI. El efecto de la nicotina en la ingesta de alcohol duró al menos un mes después de haber cesado la administración de nicotina. Estos resultados indican que la nicotina revirtió algunos signos de depresión y redujo la autoadministración de alcohol en el modelo CLI de depresión. 

La serotonina desempeña un papel central en la neuroquímica del modelo animal de depresión de la desesperanza aprendida. Usando autorradiografía cuantitativa, se midió la densidad de los receptores serotoninérgicos 5-HT1A y 5-HT2A así como los sitios de transporte en la corteza prefrontal media, hipocampo dorsal, septum, hipotálamo y amígdala en ratas que adquirieron desesperanza aprendida, así como en aquellas que no la adquirieron después de exponerlas a “estrés sin escape”; también fue medido en ratas control que sólo fueron sometidas a pruebas en la caja de escape (sin estrés) y en ratas control sin ningún tratamiento. No hubo cambios en la densidad del receptor 5-HT1A entre los grupos en ninguna de las regiones estudiadas. En el hipocampo dorsal la densidad del receptor 5-HT2A estaba disminuida en las ratas que no adquirieron desesperanza, mientras en la amígdala la densidad del 5-HT2A estuvo disminuida en ambos grupos de ratas estresadas con o sin desesperanza aprendida. En el hipotálamo la densidad del receptor 5-HT2A estuvo disminuida en las ratas con desesperanza aprendida, comparada con los controles. En la corteza prefrontal medial, los sitios de transporte de serotonina mostraron densidad disminuida en ratas con desesperanza aprendida en comparación con los controles, pero no en comparación con las ratas que no adquirieron la desesperanza aprendida. En resumen, resultaron tres hallazgos de ese trabajo. Primero, los datos sugieren que el receptor 5-HT1A podría no estar relacionado en el desarrollo de la desesperanza aprendida en las regiones estudiadas. Segundo, la disminución en los sitios de transporte de 5-HT en la corteza prefrontal medial y la disminución en la densidad del receptor 5-HT2A en la amígdala y el hipotálamo pueden deberse al estrés sin escape producido por choques eléctricos en la cola, y podría no estar funcionalmente relacionado a la conducta de desesperanza aprendida. Finalmente, la disminución en la densidad del receptor 5-HT2A en el hipocampo dorsal podría correlacionarse con la falta de desarrollo de la conducta de desesperanza aprendida posterior al estrés. La investigación en el futuro podría explorar otras áreas cerebrales para un mayor estudio de las complejas interacciones de la serotonina, estrés y la conducta de desesperanza aprendida.

2.4. Neuroanatomía de la depresión

Se ha propuesto un modelo neuroanatómico que comprende la corteza prefrontal, el complejo amígdala-hipocampo, el tálamo, los ganglios basales y las abundantes conexiones entre esas estructuras. Se piensa que los dos principales circuitos neuroanatómicos involucrados en la regulación del talante son: el circuito límbico-talámico-cortical, que incluye la amígdala, los núcleos dorsomediales del tálamo, y la corteza prefrontal tanto la medial como la ventrolateral; así como el circuito límbico-estriado-pálido-talámico-cortical (figura 4). De acuerdo con este modelo las alteraciones del talante podrían ser el resultado de disfunción o anomalías en diferentes partes de esos circuitos que podrían ser el inicio de trastornos del talante, o conferir cierta vulnerabilidad biológica, que en combinación con factores ambientales, tenga como consecuencia alguno de estos desórdenes. Se han reportado anormalidades estructurales en ganglios basales, lóbulo frontal, lóbulo temporal y cerebelo, en estudios controlados hechos en pacientes con desórdenes del talante, que sugieren atrofia regional. El patrón de anormalidades es distinto en los trastornos unipolar y bipolar, los pacientes con problemas unipolares presentan el lóbulo frontal y ganglios basales más pequeños y los pacientes bipolares muestran anormalidades en el lóbulo temporal. Los descubrimientos con técnicas de neuroimagen han creado nuevas oportunidades para el estudio in vivo de la anatomía funcional del cerebro humano. La tomografía computada de emisión de fotón único (SPECT) y la tomografía por emisión de positrones (PET) han sido usadas para este propósito en los últimos 15 años. Escáneres de alta resolución y nuevos avances en el proceso de imágenes han hecho estos métodos más sensibles y útiles. El desarrollo de nuevos ligandos ha permitido un mapeo más específico de diferentes sistemas de neuro-receptores cerebrales in vivo en el cerebro humano. La imagen por resonancia magnética (MRI), con máquinas más rápidas y con mayor resolución ha hecho posible el desarrollo de la MRI funcional (fMRI). La resonancia magnética por espectroscopia (MRIe) ofrece nuevas formas para estudiar la neuroquímica cerebral in vivo.  Después de una amplia revisión Soares y Mann reportan los siguientes hallazgos.

Figura 4: Las áreas clave que participan en la regulación del talante están representadas en esta figura. Tienen extensas interconexiones. Los dos principales circuitos neuroanatómicos que se cree están involucrados en la fisiopatología de los trastornos del talante son el circuito límbico-tálamo-cortical (circuito 1), que conecta la amígdala, el núcleo talámico dorsomedial y la corteza prefrontal medial y ventrolateral; y un circuito límbico-estríado-pá- lido-talámico-cortical (circuito 2), que conecta el estriado, el pálido ventral y las regiones del circuito 1. De acuerdo a este modelo, los desórdenes del talante podrían resultar de una disfunción en diferentes regiones de esos circuitos interconectados
2.5. Anormalidades generales del cerebro

La mayoría de los estudios en pacientes con depresión unipolar o bipolar no encontraron anormalidades en el flujo sanguíneo cerebral global bajo condiciones de reposo. Parece haber una reducción global en el flujo sanguíneo en ancianos deprimidos, que podría ser el resultado de enfermedad vascular subyacente e irreversible. En conclusión, existen hallazgos conflictivos acerca de los cambios funcionales globales en el cerebro, pero la mayoría de los estudios no apoyan la presencia de anomalías en el flujo sanguíneo cerebral o del metabolismo en los trastornos del talante. 

-Simetría cerebral 
Cambios asimétricos podrían estar presentes en los desórdenes del talante. Los estudios regionales del metabolismo cerebral de la glucosa encontraron incremento en el metabolismo en el lado derecho, y no coincidieron con hallazgos de disminución del flujo sanguíneo del lado derecho que reportan algunos estudios. Así, en la literatura de neuroimagen funcional hay evidencia conflictiva acerca de los cambios en la lateralidad del hemisferio cerebral en pacientes con depresión unipolar y bipolar. Algunos estudios mostraron disminución en las mediciones de metabolismo o flujo sanguíneo cerebral en el hemisferio izquierdo, y otros en el derecho. Por lo tanto, es necesario que se realicen más estudios de las subregiones en ambos hemisferios. 

-Anormalidades cerebrales regionales 
Los trastornos del talante podrían estar asociados con anormalidades funcionales del cerebro de tipo regional o localizada, en lugar de anormalidades globales. Cambios localizados independientemente de las alteraciones globales son indicadores potenciales de regiones cerebrales involucradas más directamente en la patogénesis de los trastornos del talante. Han sido investigadas varias estructuras cerebrales, entre ellas: Regiones corticales como: lóbulo temporal, estructuras límbicas (formación hipocámpica, amígdala, uncus), lóbulo parietal, lóbulo occipital. Regiones subcorticales: ganglios basales, tálamo; estructuras de la fosa posterior como el cerebelo; otras regiones cerebrales como la circunvolución del cíngulo. Los estudios en neuroimagen funcional ofrecen información para el desarrollo de un modelo neuroanatómico hipotético de regulación del talante y de la fisiopatología de los trastornos del talante. El hallazgo en neuroimagen funcional más consistente ha sido la disfunción de la corteza prefrontal, como lo sugiere la disminución en el flujo sanguíneo y en el metabolismo de la glucosa de esta área. También se sugieren anormalidades en los ganglios basales, el lóbulo temporal y estructuras límbicas relacionadas. La depresión unipolar parece estar caracterizada por disfunción primaria en la corteza prefrontal y los ganglios basales, mientras que la depresión bipolar podría estar asociada con disfunción en el lóbulo temporal, además de las áreas mencionadas antes.

A partir de los avances en la investigación de la neuroanatomía del cerebro y del refinamiento de las técnicas de neuroimagen, diversas preguntas han podido ser respondidas con trabajos de investigación. Beauregard, 1998, se pregunta si los cambios funcionales cerebrales asociados a alteraciones del talante observados en la depresión son similares a aquellos que acompañan a la tristeza transitoria en sujetos normales. Para responder esta pregunta, llevaron a cabo un estudio fMRI usando un paradigma de activación emocional. La actividad cerebral asociada con la observación pasiva de un cortometraje con alta carga emocional para inducir un estado transitorio de tristeza y fue contrastado con el estado asociado con la observación pasiva de un cortometraje emocionalmente neutral, llevado a cabo en pacientes que sufren de depresión unipolar y en sujetos normales de control. Los resultados mostraron que la tristeza transitoria producía activación significativa en la corteza medial y prefrontal anterior, la corteza temporal media, el cerebelo y el caudado en los sujetos deprimidos así como en los normales. También revelaron que la observación pasiva del cortometraje cargado emocionalmente produjo una activación significativamente mayor en la corteza medial prefrontal izquierda y en el giro cingulado derecho en los pacientes deprimidos más que en los sujetos normales. Estos hallazgos sugieren que estas dos regiones corticales podrían ser parte de una red neural implicada en la fisiopatología de la depresión. Existe un estudio en el cual se utiliza la precisión de la imagen de resonancia magnética (MRI) para cuantificar el volumen hipocámpico en una serie de sujetos humanos con historia de depresión comparados con sujetos de control. 

Se tenía la hipótesis de que tanto el factor edad como la duración de la depresión estarían inversa e independientemente correlacionados con el volumen hipocámpico. Los sujetos con una historia de depresión (posdeprimidos) tuvieron volúmenes hipocámpicos bilaterales menores que los controles. Los posdeprimidos también tuvieron volúmenes menores en los núcleos centrales de la amígdala. En suma, los posdeprimidos tuvieron bajas calificaciones en memoria verbal, una medida neuropsicológica de la función hipocámpica, sugiriendo que la pérdida del volumen se relacionaba con un aspecto de la función cognoscitiva. Al contrario de su hipótesis inicial, no hubo correlación significativa entre el volumen hipocámpico y la edad entre los sujetos posdeprimidos y los controles, pero sí hubo una importante correlación con la duración total de la depresión. Esto sugiere que el estrés repetido durante episodios recurrentes podría resultar en daño acumulativo para el hipocampo reflejado como pérdida de volumen. Otro trabajo apoya esta hipótesis de que el daño hipocámpico se manifiesta después de repetidos episodios depresivos comparando dos grupos: pacientes con el primer episodio de depresión que nunca han sido tratados y pacientes que han tenido múltiples episodios depresivos. Se les realizaron pruebas de memoria, así como mediciones del volumen total del hipocampo con MRI. Ambos grupos, el del primer episodio depresivo así como el de múltiples episodios tuvieron disfunción hipocámpica aparente en varias pruebas de memoria, pero sólo los sujetos con múltiples episodios depresivos presentaron reducción en el volumen hipocámpico. Hay otros trabajos que han reportado diversos cambios neuroanatómicos como resultado de la depresión a largo plazo: cambios como la atrofia de dendritas apicales en las neuronas piramidales del sector CA3 del hipocampo acompañada por deficiencias cognoscitivas específicas en aprendizaje y memoria espacial. Los aminoácidos excitatorios junto con los corticosteroides y el neurotransmisor serotonina son los mediadores de esta atrofia.19 También se ha utilizado tejido impregnado con la tinción de Golgi para demostrar que la exposición excesiva a glucocorticoides altera la morfología dendrítica en una población específica de neuronas en el hipocampo de la rata adulta.

3. Alteraciones estructurales y funcionales de las áreas cerebrales implicadas en la depresión 

Diversas investigaciones por medio de estudios de imagen en pacientes con trastorno depresivo mayor, han implicado alteraciones estructurales en varias áreas cerebrales, entre ellas el hipocampo, la amígdala y la corteza prefrontal dorso lateral y ventral, con resultados variables. 

-Hipocampo 
En un estudio realizado en 30 sujetos con un primer episodio depresivo se encontró disminución de la sustancia blanca del hipocampo y una asimetría hemisférica derecha-izquierda en comparación con 30 controles. Los varones tuvieron menos volumen total y de la sustancia gris en el hipocampo izquierdo, lo que no se observó en las mujeres. En un estudio de metaanálisis de Campbell y colaboradores en el que se incluyeron 17 estudios (434 pacientes y 379 sujetos controles), se encontró que los pacientes con depresión tuvieron menor volumen en ambos hipocampos; la diferencia fue mayor en el hipocampo izquierdo que en el derecho. En este metaanálisis también se buscaron variaciones en el tamaño de la amígdala; sin embargo, no se encontraron diferencias.

-Amígdala 
Debido a la variabilidad de los resultados mostrados en la bibliografía del volumen de la amígdala en la depresión, en un metaanálisis que incluyó 13 estudios, Hamilton y colaboradores, en el agregado de los estudios, mostraron que si bien no hubo diferencias en el volumen de la amígdala entre los pacientes con trastorno depresivo mayor y el grupo control, hubo una gran variabilidad en las características entre estos estudios. Este análisis (efectuado en los estudios que incluían cuatro variables de interés: edad, cronicidad, género y medicación) indicó que la medicación por sí sola explica una cantidad significativa de la variación en el volumen de la amígdala entre los diferentes estudios. Específicamente, mientras mayor es la proporción de individuos medicados dentro de los estudios, mayor es el volumen de la amígdala en los individuos deprimidos en comparación con el grupo control. En un metaanálisis de seguimiento se observó que el volumen de la amígdala es menor en pacientes con trastorno depresivo mayor sin medicación comparado con los controles y mayor en pacientes con trastorno depresivo mayor medicados, en comparación con los no medicados. Estos resultados apoyan la idea de que la depresión está asociada con la disminución en el volumen de la amígdala, y proporcionan evidencia adicional de que el tratamiento farmacológico antidepresivo puede facilitar la neuro o gliogénesis en la amígdala humana.

-Corteza cerebral 
En un estudio del volumen de la corteza orbitofrontal y otras subregiones prefrontales efectuado con resonancia magnética nuclear se encontró que los pacientes con depresión en tratamiento tenían un volumen 32% menor de la corteza orbitofrontal (giro recto) en comparación con el grupo control, sin encontrar otras diferencias significativas en los tamaños de otras subregiones. En un estudio propuesto para caracterizar la densidad neuronal y celular glial y el tamaño neuronal en la corteza del cíngulo anterior, se encontró reducción de la densidad glial y del tamaño neuronal en la capa 6 de la corteza del cíngulo anterior en sujetos con trastorno depresivo mayor. Como la glía tiene una importante influencia metabólica en las neuronas y contribuye a la función sináptica y a la neurotransmisión, los resultados implican que las anormalidades de la función glial pudieran minar la función neuronal y predisponer al trastorno depresivo mayor.6

-Metabolismo de la glucosa 
Los componentes sintomatológicos de la depresión pueden correlacionarse con la actividad de diferentes regiones cerebrales. Por ejemplo, la severidad de la depresión correlaciona con mayor metabolismo de la glucosa en el sistema límbico, la corteza prefrontal ventromedial y temporal, partes de la corteza parietal inferior, el tálamo y áreas ventrales de los ganglios basales y del mesencéfalo. Los síntomas psíquicos de la depresión, como el ánimo depresivo, las cogniciones negativas y la ideación suicida, correlacionan positivamente con el metabolismo de la glucosa en un área amplia de la región ventral y de la línea media. La pérdida de motivación correlaciona negativamente con una extensa red de regiones corticales dorsales, que incluyen la corteza prefrontal dorso-lateral, corteza parietal dorsal y la corteza de asociación dorsal temporal. Por último, las alteraciones en el sueño correlacionan con mayor actividad en diversas estructuras corticales y subcorticales en los pacientes mientras se encontraban despiertos.



4. Sistemas: Todo está conectado


“La aproximación más ilusionante en estos momentos es percibir la depresión como un problema de circuitos; como un sistema formado por muchos nodos que se relacionan entre ellos y la alteración de uno puede afectar al otro. Buscar comprender el fenómeno de manera integral.

Los niveles de serotonina y la actividad del área 25 pueden ser nodos muy importantes, pero no necesariamente el origen. Debemos analizar todo el sistema incluyendo nodos somáticos como la falta de apetito, de líbido o de energía… y otros involucrados en aspectos más psicológicos como autovaloración de tu propia vida, trabajo o falta de esperanza. Vemos diferentes parámetros bioquímicos y áreas del cerebro interrelacionadas, y nos damos cuenta que la depresión no es un único síndrome sino una variedad de desórdenes que pueden provenir de diferentes causas. Debemos buscar una comprensión a nivel de sistema, considerando biomarcadores, neuroimagen, niveles de neurotransmisores, genes candidatos, aspectos conductuales… y muchos nuevos factores.

Por ejemplo recientemente hemos identificado un subgrupo de gente con depresión que tiene niveles muy altos de factores antiinflamatorios, posiblemente cuyo origen es una respuesta inmune. Hemos visto cuadros depresivos que mejoran con antiinflamatorios. Hay muchos subtipos de depresión, y debemos ser lo más específicos posible.”

CONCLUSIÓN 

La tristeza es una emoción que no se puede evitar al igual que otras emociones, el cerebro y su maduración harán posible que se pueda autorregular frente a esta emoción, claro que es deber de las instituciones educativas y padres de familia educar en temas de regulación de las emociones para evitar en la adolescencia posibles intentos de suicidio, violencia, ataques a compañeros de forma planeada (masacre de Columbine) ya que los alumnos adolescente son mas propensos a las cargas de emociones negativas (el bullying genera estas emociones) que desatarían cuadros depresivos. 



Fuentes:


M. Zandio, M. Ferrín, M.J. Cuesta, Neurobiología de la depresión 

Beatriz Adriana Díaz Villa,* César González González**. Actualidades en neurobiología de la depresión

Bases neuroquímicas y neuroanatómicas de la depresión. Leyla Guadarrama,1,2 Alfonso Escobar,3 Limei Zhang1


http://www.salud180.com/salud-dia-dia/como-la-tristeza-afecta-nuestro-cerebro



http://blogs.elpais.com/apuntes-cientificos-mit/2011/12/tristeza-en-tus-mol%C3%A9culas-neuronas-y-mente.html



http://www.taringa.net/posts/info/2081631/Cerebro-triste-cerebro-feliz.html